近日，海军军医大学附属东方肝胆医院/国家肝癌科学中心的王红阳院士和付静教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》上发表了一项重要研究。这项研究利用单细胞转录组、空间转录组、类器官及小鼠模型，揭示了不同胆管癌（CCA）亚型之间的细胞和微环境差异。尤其是，他们识别出了一种eCCA特异性的基底样LY6D+肿瘤细胞亚群，该微环境富含ISG15分子，能够显著提高eCCA细胞的干性、基底样特征和耐药性，突显了其在维持LY6D+祖细胞生态位中的关键作用。这些发现为胆管癌的新型预后生物标志物、治疗靶点和治疗策略的开发奠定了基础。

研究背景

胆管癌（CCA）分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA），而eCCA又可细分为肝门部胆管癌（eCCA-P）和远端胆管癌（eCCA-D）。从胚胎学角度来看，iCCA源于肝母细胞，而eCCA起源于前肠内胚层。然而，由于解剖位置的限制，相关组织的获取较为困难，这在一定程度上影响了其多组学水平的异质性研究。

研究方法及结果

本研究对7例iBT、8例iCCA、9例eCCA-P和4例eCCA-D患者进行了单细胞转录组测序，获得了109,071个细胞。经过进一步分析，不同疾病和患者之间的显著异质性得到了证实。在eCCA-D亚型中，施旺细胞和肥大细胞显著富集，而淋巴细胞则主要集中在肿瘤样本中。

主要结论

1. **单细胞解析CCA亚型异质性图谱**：本次研究揭示了CCA不同亚型之间的显著异质性。

2. **CNVlow的上皮细胞揭示不同的致癌驱动程序**：分析表明，BTC中存在多种上皮细胞类型，其正常再生途径已被劫持，不同CCA亚型的致癌作用可能是由不同的过程驱动。

3. **潜在标志物与肿瘤预后**：恶性细胞的不同表达程序与肿瘤的临床预后存在联系，iCCA与衰老程序相关，eCCA则与腺体和IFN响应程序相关。

4. **类器官库药物筛选实验**：利用类器官模型，研究者验证了不同亚型的精准治疗策略，发现IFN响应亚型具更高的耐药性。

5. **识别eCCA特异性基底样LY6D+祖细胞**：该亚群具有发育和干性特征，并与环境的异质性密切相关。

6. **ISG15在生态位维持中的作用**：本研究表明，LY6D+祖细胞的稳定依赖于ISG15富集的微环境，是维持癌细胞干性和耐药性的关键因素。

结论

本研究全面揭示了胆管癌单细胞图谱及不同亚型的异质性，首次识别了高表达ISG15的肿瘤微环境与eCCA特有的LY6D+基底样祖细胞亚群的生态位，阐明了该生态位与临床耐药之间的关联。这些发现为精准诊疗提供了新靶点，同时，也为尊龙凯时在生物医疗领域的应用提供了重要的理论支持和实践依据。