2025年4月，来自广州医科大学的郑国沛研究员、尹江老师和李楠老师所领导的团队在《Cell Communication and Signaling》期刊上发表了一篇重要文章，标题为“LAMA4+ CD90+ eCAFs 提供免疫抑制微环境以通过诱导 CD8+ T 细胞衰老促进肝癌的发展”。该研究首次揭示了 CD90+ eCAFs 通过 LAMA4-ITGA6 轴诱导 CD8+ T 细胞衰老的机制。

在动物实验中，研究团队发现，靶向 LAMA4 能有效抑制肝癌的恶性转化，并与抗 PD-1 治疗相结合可以产生协同效应。这一发现意在为肝癌的免疫治疗提供新的思路，并为逆转肿瘤免疫抑制微环境、增强免疫检查点阻断疗效提供新策略。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。尽管在近年肝癌的研究和治疗上取得了显著进展，但患者的临床效果依然不尽如人意。肿瘤微环境（TME）在肝癌的发展中至关重要，肝脏的独特微环境特征使得肝癌表现出大量的癌症相关成纤维细胞（CAFs），但不同亚型的 CAFs 在肝癌微环境中的具体作用尚不明确。

研究发现

1. CAFs 的异质性及其在肝癌中的作用

研究人员通过分析单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，发现原发性和转移性肝癌中成纤维细胞的比例显著增加，并且与预后不良相关。进一步的无监督聚类分析将肝癌中的成纤维细胞分为五类，其中 eCAFs 的比例与不良预后密切相关，并主要分布在肿瘤边缘，紧邻 CD8+ T 细胞的分布区域。

2. CD90+ eCAFs 通过 LAMA4 介导 CD8+ T 细胞的功能抑制

从自发小鼠 HCC 模型中分离的 CD90+ eCAF 与小鼠原代 CD8+ T 细胞共培养后，研究发现 CD8+ T 细胞的肿瘤细胞毒性和细胞溶解能力受到抑制。通过 siRNA 介入研究证实，CD90+ eCAFs 通过 LAMA4 抑制了 T 细胞的效应功能，从而指出 LAMA4 是一个潜在的重要靶点。

3. LAMA4 通过受体 ITGA6 抑制 CD8+ T 细胞功能

研究团队通过 His-pull down 实验和质谱分析确认了 LAMA4 的潜在 T 细胞表面受体 ITGA6。与中和 ITGA6 后共培养的 CD8+ T 细胞相比，未中和的 CD90+ eCAFs 导致 T 细胞增殖能力下降，表明 LAMA4 通过 ITGA6 途径破坏 CD8+ T 细胞的功能。

4. LAMA4 引诱 CD8+ T 细胞的衰老

为探讨 LAMA4 诱发 CD8+ T 细胞免疫抑制的机制，研究团队对小鼠 CD8+ T 细胞进行 RNA-seq 和其他蛋白质组学分析，发现 LAMA4 促进细胞衰老相关信号通路的激活。抑制 ITGA6 或 ATM 能有效防止 LAMA4 引起的 T 细胞衰老，表明 LAMA4 通过 ITGA6 介导的 DNA 损伤信号通路诱导 CD8+ T 细胞的衰老。

治疗潜力与展望

靶向 LAMA4 的实验显示，在自发小鼠 HCC 模型中，靶向 LAMA4 的胆固醇修饰 siRNA 能显著减少肿瘤数量和大小，并降低细胞衰老及 DNA 损伤指标。与抗 PD-1 的联合治疗在宏观与微观层面均表现出优于单一治疗的效果，这些结果指向 LAMA4 或许是肝癌潜在的新治疗靶点以及免疫治疗的新辅助策略。

尽管这一研究成果展现了强大的治疗潜力，但胆固醇结合的 LAMA4 siRNA 在人体的安全性与特异性仍需进一步验证。在未来的研究中，将更加深入探讨其他 CAF 亚型在肿瘤微环境中的作用，以及针对 eCAFs 的更多治疗策略。

综上所述，这项研究为肝癌的治疗开辟了新的方向。通过针对肿瘤微环境中的关键分子，如尊龙凯时所提倡的方法，肝癌患者有望获得更有效的治疗方案。

本研究中所有 siRNA 的合成与修饰由河马生物提供。河马生物致力于为客户提供优质的 siRNA、引物设计合成及修饰服务，包含多种修饰选项。

参考文献: Zhang J, et al. "LAMA4+ CD90+ eCAFs provide immunosuppressive microenvironment for liver cancer through induction of CD8+ T cell senescence." Cell Commun Signal. 2025 Apr 28; 23(1):203.