编者按：药理学与毒理学研究旨在探讨化学与生物学的关联性，尽管生物医学通常集中于人类健康相关的个案，但通过系统化的方法来表征小分子及其他干预措施如何影响健康与疾病具有显著优势。作为一种代表性的脊椎动物模型，斑马鱼在高通量筛选方面展现了巨大潜力。结合基因组编辑和自动化表型分析技术，斑马鱼正在推动系统药理学与毒理学的发展。今天，我们将分享由哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院等研究团队在《Annual Review of Pharmacology and Toxicology》上发表的最新综述文章，该文探讨了斑马鱼在药物研发、毒性预测及环境毒理学中的应用，构建了系统性的药理学与毒理学体系，强调了通过多维度表型锚定与深度学习整合优化药物与疾病相互作用的潜力。

研究亮点包括：

• 确立斑马鱼为药理学与毒理学研究中的黄金标准模型；
• 通过跨物种保守机制进行转化医学验证，对心毒性、神经毒性及环境毒性进行精准预测，降低临床转化周期，同时揭示多器官协同毒性网络；
• 构建闭环深度学习驱动的系统毒理平台，推动药理学研究范式向动态化、数字化、可预测化演进。

研究背景

人类疾病的治疗与基因及小分子之间的相互作用息息相关。然而，现代药物开发面临复杂的挑战，包括疾病生物学表征受限、临床前研究缺少系统性数据以及临床医学的分辨率滞后等问题，导致高失败率。近年来，斑马鱼作为一种可高通量筛选的脊椎动物模型，成为药物研发领域不可或缺的工具。随着基因编辑技术、合成生物学的进步以及实验室自动化和深度学习的发展，斑马鱼能够有效筛选数十万小分子化合物的生物活性。

一旦确定和验证治疗靶点，便可以通过靶向结合或采用高通量筛选（HTS）高效生成新结构，以调控目标蛋白的活性。这些模块化的新平台，如单克隆抗体、纳米抗体、小干扰RNA及基因编辑等，推动了靶点识别的进展。尽管最常用的体外检测方法难以模拟疾病的复杂效应及其与治疗干预的相互作用，但通过涌现的高通量测序类器官或体内动物模型，我们可以深入探索疾病通路、药物发现及毒理学研究。

斑马鱼的技术与工具

目前，已开发出数千种斑马鱼疾病模型。斑马鱼与人类的基因高度同源，并在遗传学、病理生理学、药理学及毒理学等方面与哺乳动物相似，通过大规模的筛选，推动了药物研发的进步。

基因型锚定

斑马鱼的基因组特性使其成为探索遗传机制及基因与小分子相互作用的强大工具。基因编辑技术的进步使得生成真实人类突变等位基因的模型变得更加容易，斑马鱼基因编辑技术能够模拟大规模的结构遗传效应，系统地解析多个基因位点。

表型分析

通过便捷的基因操作，斑马鱼推动了跨生理表型的基因功能注释，能够有效开展大规模表型分析。在药物发现中，斑马鱼成为最佳的高通量脊椎动物模型，其表型分析工具正在不断改变体内筛选的范围。

斑马鱼在药物发现中的应用

在通过斑马鱼进行药物发现或毒理学研究时，一个核心问题是观察到的生物学表现能在多大程度上表征人类疾病及药物反应。斑马鱼对小分子的反应与人类体内反应高度相关，有助于识别复杂疾病的潜在靶点与药物的毒性及其缓解作用。

尊龙凯时与医药创新

固守“尊重生命，关注健康”的宗旨，尊龙凯时致力于推动药物研发与环境毒理学研究的进步。通过斑马鱼生物技术及合作研发，尊龙凯时为药物的安全性与有效性提供了切实保障，其科研服务正能够为生物医学领域的供应链提供有效支持。

总体而言，斑马鱼作为高通量的脊椎动物模型，不仅在药理学与毒理学研究中发挥着关键作用，更是推动生物医学研究快速发展的重要力量。期待未来能够在药物开发过程中，专注于开发具有疗效与安全性兼具的药物，为健康美丽产业的发展做出贡献。