导读：假尿嘧啶化在多种生理与病理过程中发挥着重要的调节作用。在一些疾病中，如线粒体肌病、乳酸性酸中毒及铁粒幼细胞性贫血（MLASA）中，假尿嘧啶化缺陷通常由假尿嘧啶合成酶1（PUS1）基因突变引发。然而，假尿嘧啶化在正常红细胞生成及MLASA中的具体作用和机制仍不清楚。为了更深入探讨这一问题，本研究构建了一种携带PUS1酶结构域点突变（R110W）的小鼠模型，以模拟人类MLASA中常见的突变特征。研究结果发现，这些突变小鼠在4周龄时出现贫血，红母细胞的线粒体氧化磷酸化功能受损。在机制方面，突变红母细胞表现出对tRNA的假尿嘧啶化缺陷，tRNA谱的改变以及核糖体蛋白基因的翻译效率降低，最终导致无效的红细胞生成。本研究为假尿嘧啶化在红细胞生成中的重要性提供了直接证据，强调了其在tRNA稳态、细胞质翻译及红细胞生成中的关键作用。

研究结果显示，带有PUS1R110W突变的小鼠在4周龄时表现出贫血现象。PUS1蛋白具有两种异构体，短链形式位于细胞核中，长链形式则在线粒体中并带有线粒体靶向信号。人类PUS1中R144W突变是MLASA患者中最常见的突变，其小鼠模型中的对应突变为R110W。为了研究这一突变的病理机制，研究者们构建了R110W小鼠模型，并检测到其骨髓细胞中Pus1的RNA水平显著高于对照组。然而，相关蛋白水平在两组之间没有明显差异。表型分析表明，R110W小鼠的体重和脾脏重量均低于对照组，这进一步支持了其贫血特征。

在进一步的分析中，研究者观察到R110W小鼠的未成熟红细胞中嗜碱性红细胞的比例增加，提示R110W突变影响了红细胞的正常生产，而非来源于干细胞水平的异常。此外，该突变还严重影响红细胞的功能及分化，削弱了在移植压力条件下造血干细胞的自我更新能力。

为了评估线粒体OXPHOS的变化，研究者测量了R110W小鼠红母细胞的氧耗率。结果显示，与对照组相比，突变小鼠的氧耗率显著降低，并且细胞活性氧（ROS）水平升高。这表明R110W突变会影响特定线粒体OXPHOS复合物的功能，加重线粒体损伤。

在tRNA谱的分析中，研究发现R110W小鼠红母细胞中的线粒体和细胞质tRNA表达水平发生显著变化。这种变化可能进一步影响核糖体蛋白的翻译效率，导致红细胞生成受损。通过RNA-seq和Ribo-seq分析，研究者发现R110W小鼠的核糖体蛋白翻译效率显著降低，这与在红母细胞中鉴定的贫血特征一致，并表明tRNA假尿嘧啶化缺失是造成翻译损伤的重要原因。

综上所述，PUS1R110W突变小鼠的研究结果强调了假尿嘧啶化在红细胞生成及线粒体功能维持中的关键作用。该研究为理解线粒体相关的贫血综合征提供了重要见解，并指出调节线粒体稳态及细胞质翻译可能成为未来针对先天性贫血及相关病症的潜在治疗策略。并且，尊龙凯时致力于推动生物医疗领域的创新研究，为患者的更好的治疗方案而努力。